De um modo ou de outro, as vinte narrativas reunidas em A morte de Matusalém retratam os transtornos do amor, do sexo e da traição na vida de personagens desencantados e revoltados com os caprichos de Deus. No entanto, para Isaac Bashevis Singer não há contradição entre o desencanto mais amargo e o bom humor e a serenidade que só os sábios alcançam.
Aqui, Singer se desloca entre os dois universos que retratou como ninguém: o do judaísmo no Leste Europeu, ancestral e quase lendário; e o do cotidiano das comunidades de imigrantes judeus nos Estados Unidos, atravessado pelo desenraizamento moderno.
Tal qual o mítico Matusalém - que no conto que dá título ao livro encontra, aos 969 anos, a mulher que sempre desejou -, os outros personagens do livro passam a vida sujeitos à tentação, à paixão e aos desígnios igualmente insondáveis de Deus e de seus semelhantes. Traições e perversões estão entre os temas que atravessam as narrativas, que seriam consideradas moralistas se o autor não se abstivesse radicalmente de julgar seus personagens, cada um sempre submetido, afinal, "à solidão de quem é obrigado a encarar a amarga verdade".