Num apartamento de encontros clandestinos, Fernando, um velho gramático que está de volta a Medellín depois de trinta anos de ausência, conhece Alexis, um dos milhares de jovens assassinos contratados pelos narcotraficantes para seus acertos de contas. Apaixonados, os dois passam os dias visitando igrejas, e as noites fazendo amor. Nos braços de seu belo sicário, o nostálgico Fernando sai em busca do próprio passado, quando Medellín era a cidade das procissões e dos presépios. Agora, as gangues dos morros tomaram conta do centro e a cada esquina há uma bala perdida à espreita.
Os sicários estão condenados a morrer cedo. Mas, até que se torne, por sua vez, vítima de um assassinato encomendado, Alexis realizará o desejo oculto de Fernando: eliminar a escória de Medellín, culpada pela selvageria de uma cidade demente e devastada. Pobres e drogados, mendigos impertinentes, grávidas que só pensam em parir e rezar, todos cairão sob as balas de Alexis, o Anjo Exterminador que chegou para purificar Medellín. Como seus seis romances anteriores - reunidos sob o título El río del tiempo -, A Virgem dos sicários, de fundo autobiográfico, despertou polêmica pela violência com que Fernando Vallejo descreve a Colômbia.