"Resident Evil 5 - Nêmesis" é inspirado nos acontecimentos que levaram à destruição de Raccoon City pelo vírus T. A trama gira em torno de Jill Valentine, membro do S.T.A.R.S. que sobrevive ao incidente na mansão Spencer. Enquanto Jill tenta convencer a todos de que a corporação Umbrella esteve envolvida na morte de seus companheiros e na produção de armas bio-orgânicas, a cidade começa a ser tomada por zumbis e outras ameaças. Em meio ao caos, o exército decide colocar Raccoon em quarentena, ao mesmo tempo que a Umbrella envia uma equipe especializada para encobrir evidências de seus crimes. Com medo de que alguém do S.T.A.R.S. convença a sociedade de sua culpa, a corporação despacha Nêmesis, um mortal caçador, para aniquilar todos os sobreviventes, sendo Jill um de seus principais alvos. Em sua luta para desmascarar os culpados e salvar os inocentes de Raccoon, ela encontra em Carlos Oliveira, do esquadrão de contenção da Umbrella, um grande aliado para escapar das ameaças que espreitam a cidade.